Clonación del gen uvrB, operon Moa y requerimientos del complejo UvrABC durante la mutagénesis por quinolonas en cepas de Salmonella typhimurium (∆uvrB y ∆moaA-E)

Resumen

Dada la importancia clínica de las quinolonas en el control de enfermedades infecciosas y las posibles implicaciones que puede tener el hecho de que estas moléculas sean agentes mutagénicos en bacterias, el presente estudio se ha centrado en profundizar en los mecanismos de mutagénesis, utilizando la ciprofloxacina como molécula modelo. En lo que se refiere a los mecanismos de mutagénesis, se ha demostrado que para la mutagénesis inducida por ciprofloxacina, se requiere que las bacterias posean un sistema de reparación de escisión de nucleótidos (NER) funcional, descartándose que el operón moa, el cual codifica genes de biosíntesis de cofactores de molibdeno, tenga algún papel en dicha mutagénesis. Estos resultados corroboran estudios anteriores, que sugerían la participación del sistema NER en dicha mutagénesis, e indican que probablemente otros genes deleccionados en las cepas de ensayo de S. enterica Typhimurium TA104 y TA2659 distintos del uvrB, no deben tener un papel importante en la mutagénesis mediada por las quinolonas. El conjunto de estos resultados indica que las quinolonas deben de producir diferentes tipos de lesiones en el DNA de las células bacterianas. Así, la interacción de la molécula de quinolona con el complejo DNA – DNA girasa debe generar un tipo de distorsión análoga a un enlace intercatenario, dando lugar a una lesión premutagénica. Dicha lesión puede ser procesada por el sistema NER y convertirse en una lesión mutagénica sobre la cual actuaría una DNApolimerasa tendiente al error, análoga a MucAB y que introduciría una mutación. Este mecanismo de mutagénesis debe ser común a este tipo de moléculas. En atención a estos resultados se discute las posibles implicaciones de la exposición de las poblaciones de patógenos a bajas dosis de quinolonas y se propone este tipo de estudio como clave para el desarrollo de nuevas moléculas de esta familia de antimicrobianos, los cuales deberían presentar una mejor actividad antibacteriana junto a una baja capacidad de introducir mutaciones.